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加味益胃汤联合西药治疗红斑(萎缩)型口腔 白色念珠菌感染阴虚火旺证临床观察

 2022-11-24 16:38:40  来源:晋职期刊网 

  【摘要】 目的  探讨加味益胃汤联合西药治疗红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠菌感染阴虚火旺证的临床疗效 。方法  选择 2020 年 1 月—2021 年 10 月收治的红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠菌感染阴虚火旺证患者 120 例 ,采用随机数字表法分成观察 组与对照组 ,各 60 例 。对照组给予西吡氯铵含漱液治疗 ,观察组在此基础上联合加味益胃汤内服治疗 ,2 组均以 2 周为 1 个 疗程 ,连续治疗 2 个疗程 。治疗后评价 2 组疗效 ,并汇总不良反应情况 。治疗前后进行黏膜红斑 、黏膜萎缩 、  口腔疼痛评 分 ,采用流式细胞仪检测外周血 T 淋巴细胞亚群 ,使用酶联免疫法测定唾液中肿瘤坏死因子  ( TNF )  - α 、  白细胞介素 ( IL )  -8 、IL-22 水平 。结果  观察组总有效率高于对照组  ( P<0. 05 )。  治疗后 2 组黏膜红斑 、黏膜萎缩及口腔疼痛评分均较 治疗前降低  ( P<0. 05 ),  且观察组下降更明显  ( P<0. 05 )。  观察组治疗后外周血 CD3+T 淋巴细胞 、CD4+T 淋巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 均较治疗前升高  ( P<0. 05 ),  对照组治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群各项指标均变化不明显  ( P>0. 05 )。  治疗后 2 组唾液中 TNF-α 、IL-8 、IL-22 水平均较治疗前降低  ( P<0. 05 ),  且观察组低于对照组  ( P<0. 05 )。  2 组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义  ( P>0. 05 )。  结论  与单用西药治疗相比 ,加味益胃汤联合西药治疗红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠菌感 染阴虚火旺证效果更佳 ,能更有效地改善机体细胞免疫功能 ,缓解局部炎症反应 ,且安全性高。

  

  白色念珠菌是寄生于人体的正常菌群 ,通常 以芽生孢子型存在于人体皮肤 、  口腔 、消化道及 阴道黏膜等组织上 ,  当机体抵抗力下降或正常菌 群失调时 ,可使白色念珠菌转变为致病菌 [ 1-2 ] 。  口 腔白色念珠菌感染是一种常见的口腔真菌感染 , 以红斑  (萎缩)  型多见 ,其系由白色念珠菌异常 增殖后引发的口腔感染 ,  以口腔黏膜灼痛 、发黏、 口干 、味觉减退 、黏膜萎缩等为主要临床表现 , 多见于老年人以及婴幼儿等免疫力低下人群 。  当 发生口腔白色念珠菌感染后应积极给予有效的干 预措施 ,  以避免感染恶化或发生癌变 [ 3 ] 。针对该 病 ,  临床常采用的治疗方法是局部使用含漱液治 疗或口服抗生素治疗 ,但整体疗效有限 ,  而长期 使用抗生素容易引起耐药 。故寻找安全有效的治 疗方案对于口腔白色念珠菌感染具有重要价值 。 近年来 ,  随着中医药的广泛使用 ,   中药在感染控制中的优势逐渐凸显 ,其不仅不易引起耐药 ,还 能 从 整 体 上 对 机 体 起 到 调 节 作 用 [ 4 ]  。根 据 红 斑 (萎缩)  型口腔白色念珠菌感染的临床表现可将其 归于中医学“口糜”等范畴 ,其发病多是肺胃阴 亏 ,虚火上灼 ,上蒸于口所致 ,故阴虚火旺证在 该类患者中十分多见 ,治宜滋阴养胃 、益气养阴、 清热降火 。基于此 ,本研究在清 · 吴鞠通  《温病 条辨》  治疗脾胃阴虚证名方益胃汤基础上进行了 加味 ,观察中西医结合治疗红斑  (萎缩)  型口腔 白色念珠菌感染阴虚火旺证的效果。

  

  1    临床资料

  

  1. 1   一般资料

  

  选择 2020 年 1 月—2021 年 10 月中国中医科学 院西苑医院收治的红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠 菌感染阴虚火旺证患者 120 例 ,采用随机数字表法 分 成 观 察 组 与 对 照 组 ,   各 60 例 。  观 察 组 中 男22 例 ,  女 38 例 ;  年 龄 26~79 岁 ,  平 均  ( 57. 22±8. 24 )  岁 ;  病程 3~24 d ,  平均  ( 15. 82±3. 05 )  d。 对照组中男 25 例 ,女 35 例;  年龄 28~80 岁 ,平均 ( 58. 53±7. 96 )  岁 ;   病 程 2~22 d ,   平 均  ( 15. 37±2. 82 )   d 。   2 组 一 般 资 料 差 异 无 统 计 学 意 义 ( P>0. 05 ),  具有可比性 。本研究经中国中医科学 院 西 苑 医 院 医 学 伦 理 委 员 会 批 准  ( 2022XLA09 8-3 )。

  

  1. 2   诊断标准

  

  1. 2. 1   西医诊断:  红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠 菌感染诊断参照  《口腔黏膜病学》[ 5 ]  制定:  临床表 现为口干发黏 ,   口腔黏膜灼痛或麻木 ,  味觉减退; 双颊 、义齿腭侧面之腭 、龈部 、  口角区黏膜出现 边界不清 、弥散性红色斑块或水肿 ,舌乳头萎缩; 病损区取样真菌显色培养基培养 ,结果显示白色 念珠菌菌落>200 个。

  

  1. 2. 2    中医辨证:  阴虚火旺证诊断参照  《中医诊 疗常规》[ 6 ]  拟定:  主症:   口干发黏 ,   口腔灼痛麻 木 ,  味觉减退 ,  黏膜红斑水肿 ,舌乳头萎缩 ,腰 膝酸软 ,手足心热 ;次症 :头晕目眩 ,面红唇赤, 形体消瘦 ;舌脉象 :舌红 ,无苔或少苔 ,脉细数。 符合主症+2 项次症 ,结合舌脉象 ,方可确诊。

  

  1. 3   纳入标准

  

  年龄 18~80 岁;  近 1 个月内无抗真菌类药物 、 免疫抑制剂等相关抗感染治疗史 ;   自愿参与研究 并签署知情同意书。

  

  1. 4   排除标准

  

  合并严重心脑血管疾病 ;伴有其他影响口腔 唾液分泌的疾病 ;合并肺肝肾等重要器官功能不 全 ;  患有消化 、血液或免疫系统疾病 ;合并恶性 肿瘤 ;  已知对本试验药物中任何成分过敏者 ;精 神或智力障碍 ;  伴有系统性真菌病 、艾滋病等 ; 妊娠期或哺乳期妇女。

  

  2   治疗与观察方法

  

  2. 1   治疗方法

  

  对照组给予西吡氯铵含漱液  (四川健能制药 有限公司 ,  国药准字 H20113183)  餐后含漱 ,强力 漱口 1 min ,  15 mL/次 ,3 次/d 。观察组在此基础上 联合加味益胃汤口服 ,基本方组成:  生地黄 20 g, 白茅根 20 g ,  北沙参 15 g ,  麦冬 15 g ,  玉竹 15 g, 黄精 15 g ,生龟板 10 g ,知母 10 g ,赤芍 10 g ,牡 丹皮 10 g ,  肉桂 6 g ,甘草 6 g 。随症加减 :气虚自 汗者 ,加太子参 15 g 、黄芪 15 g;脾虚便溏者 ,加茯苓 12 g 、山药 15 g;失眠多梦 、烦躁不安者 ,加 莲子心 10 g 、五味子 10 g;  黏膜斑点延伸至咽喉 者 ,  加黄连 6 g 、升麻 10 g;  糜斑多 、黏膜充血 、 疼 痛 甚 者 ,  加 金 银 花 12 g 、  菊 花 12 g 、  蒲 公 英 12 g 。1 剂/d ,水煎 ,分早晚 2 次温服。

  

  2 组均以 2 周为 1 个疗程 ,连续治疗 2 个疗程。 治疗过程中嘱患者忌烟酒 ,忌食油腻 、辛辣刺激 食物 ,清淡饮食。

  

  2. 2   观察指标与方法

  

  2. 2. 1    口腔感染情况评估:   口腔疼痛 :无灼痛感 计 0 分;  轻度或间歇性灼痛感计 1 分;  持续灼痛感 计 2 分;  需使用止痛剂方能缓解计 3 分 。黏膜红 斑 、萎缩 :无损害计 0 分;  单个损害计 1 分;  斑片 状损害计 2 分;  弥漫性损害计 3 分。

  

  2. 2. 2   外周血 T 淋巴细胞亚群水平检测:  采集受 检者空腹外周静脉血 3 mL ,使用美国 BD 公司生产 的 FACSCanto Ⅱ型流式细胞仪检测外周血 T 淋巴细 胞亚群  ( CD3+ 、CD4+ 、CD8+ )  水平 ,并计算 CD4+ 与 CD8+ 比值  ( CD4+/CD8+ )。

  

  2. 2. 3   唾液相关细胞因子检测:  收集受试者非刺 激性全唾液 ,晨起空腹 ,不漱口 ,不刷牙 ,采集 前禁食 1 h ,上午 8:  00— 10:  00 安静状态下 ,采 用注射器吸取唾液 1 mL 。将所得样本立即离心 ( 4 ℃ 、14 000 g)  20 min ,取上清液 ,-80 ℃冰箱保 存待测 。用酶联免疫法测定唾液中肿瘤坏死因子 ( TNF )  - α 、  白细胞介素  ( IL )  -8 、IL-22 水平 。试 剂盒均购自上海晶抗生物 ,操作均按说明书。

  

  2. 3   统计学方法

  

  全部资料采用 SPSS 25. 0 统计软件进行数据分 析 。  符 合 正 态 分 布 的 计 量 资 料 以 均 数 ± 标 准 差 ( ±s )  表示 ,组内 、组间比较分别采用配对 、独立 样本 t 检验;  计数资料以率表示 ,   比较采用 χ2 检 验 。P<0. 05 为差异有统计学意义。

  

  3   疗效观察

  

  3. 1   疗效判定标准

  

  治愈:   口腔黏膜灼痛或麻木 、黏膜红斑与萎 缩等症状体征消失 ,  真菌培养结果转阴 ;  显效: 临床症状及体征基本消失或显著好转 ,  真菌菌落 数量减少>60%;有效:  临床症状及体征有所好转, 20%<真菌菌落数量减少≤60%;无效 :未达上述标 准 [ 5-7 ]  。  总有效率 = (治愈例数+ 显效例数+ 有效 例数)  /总例数×100%。

    

       3. 2   结果

  

  3. 2. 1   2 组临床疗效比较:  观察组治愈 12 例 ,显 效 35 例 ,有效 9 例 ,无效 4 例 ,总有效率 93. 33%; 对照组治愈 6 例 ,显效 25 例 ,有效 13 例 ,无效 16 例 ,  总有效率 73. 33% 。观察组总有效率高于对照 组 ,差异有统计学意义  ( P<0. 05 )。

  

  3. 2. 2   2 组治疗前后口腔感染情况评分比较:  治 疗前 ,2 组黏膜红斑 、黏膜萎缩及口腔疼痛评分比 较差异无统计学意义  ( P>0. 05 );  治疗后 ,2 组黏 膜红斑 、黏膜萎缩及口腔疼痛评分均较治疗前降 低  ( P<0. 05 ),  且观察组均低于对照组  ( P<0. 05 )。 见表 1。

  

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  3. 2. 3   2 组治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群水平比 较 :治疗前 ,2 组外周血 CD3+T 淋巴细胞 、CD4+T 淋 巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 比较 ,差异无统计学意义 ( P>0. 05 );  治疗后 ,  观察组外周血 CD3+T 淋巴细 胞 、CD4+T 淋巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 均较治疗前升 高  ( P<0. 05 ),  且高于对照组  ( P<0. 05 )。  对照组 治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群各指标比较 ,差异 无统计学意义  ( P>0. 05 )。  见表 2。

  

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  3. 2. 4   2 组治疗前后唾液中 TNF- α 、IL- 8 、IL-22 水平比较 :治疗前 ,2 组唾液中TNF- α 、IL-8 、IL-

  

  22 水平比较差异无统计学意义  ( P>0. 05 );  治疗 后 ,2 组唾液中TNF- α 、IL-8 、IL-22 水平均较治疗 前降低  ( P<0. 05 ),  且观察组均低于对照组  ( P<0. 05 )。  见表 2。

  

  3. 3   2 组不良反应比较

  

  观察组出现口腔黏膜充血 1 例 ,喉头刺激症状 2 例 ,不良反应发生率为 5. 00%;  对照组出现口腔 黏膜充血 2 例 ,  喉头刺激症状 2 例 ,不良反应发生 率为 6. 67% 。2 组不良反应发生率比较差异无统计 学意义  ( P>0. 05 )。

  

  4   讨论

  

  白色念珠菌是一种常见的条件致病菌 ,也是 口腔常驻菌体 ,通常口腔内其他微生物可拮抗白 色念珠菌的过度黏附与增殖 ,从而避免由白色念 珠菌引发的口腔感染 。但当机体免疫功能下降 、 局部微环境改变时 ,   白色念珠菌可转变为致病菌, 从而诱发口腔白色念珠菌感染 。此外 ,长期大量 使用广谱抗生素 、糖皮质激素 、免疫抑制剂等 , 也容易引起口腔菌群失调 ,使口腔黏膜易于被白 色念珠菌感染 。   口腔白色念珠菌感染可分为急性 (伪)  假膜型 、急性或慢性红斑  (萎缩)  型以及慢性增殖型几种类型 ,其中以急 、慢性红斑  (萎缩)  型更为多见 。   口腔白色念珠菌感染后如不积极治 疗 ,可致病情加重 ,乃至引发口腔癌 。研究证实, 白色念珠菌和口腔癌之间存在着密切的相关性 , 长期口腔白色念珠菌感染可使口腔黏膜癌的发生 风险增加 ,其机制与白色念珠菌能破坏上皮屏障、 产生致癌物质 、诱导慢性炎症反应 、影响免疫功 能等有关 [ 8-9 ] 。  因此 ,采取安全有效的治疗措施, 积极控制病情进展 ,对于改善口腔白色念珠菌感 染患者的预后具有积极意义。

  

  西吡氯铵含漱液是一种阳离子型表面活性剂,可附着于念珠菌表面 ,并与其细胞膜表面阴离子 相互作用 ,使细胞膜表面张力下降 ,促进细胞膜 和细胞壁分离 ,增加细胞壁通透性 ,  引起细胞内 蛋白变性 ,促进菌体细胞死亡 ,进而发挥杀菌抑 菌作用 [ 10 ] 。西吡氯铵对于口腔正常菌群不会产生 不良影响 ,也不会引起其他致病菌定植 ,对口腔 黏膜刺激小 ,安全性高 。此外 ,西吡氯铵含漱液 还可减少或预防牙菌斑形成 ,对于牙周炎 、牙龈 炎等同样具有疗效 [ 11 ] 。本研究中 ,对照组患者单 纯给予西吡氯铵含漱液治疗后黏膜红斑与萎缩 、 口腔疼痛评分均较治疗前有显著下降 ;  提示 ,西 砒氯铵含漱液对于改善口腔感染情况具有一定疗 效 。   目前临床研究多集中在西药治疗上 ,关于中 医药治疗白色念珠菌感染的报道并不多见 。  中药 在念珠菌病的治疗上具有诸多优势 ,   中药的抗菌 机理独特 ,治疗时不易产生耐药 ,  而西医抗生素 治疗则容易产生耐药性 ,且中药可长期使用 ,疗 效好 ,不良反应少 [ 12 ] 。

  

  口腔白色念珠菌感染根据症状体征可归于中 医学“鹅口疮”“口糜”等范畴。《素问》  中记载, “膀胱移热于小肠 ,  鬲肠不便 ,上为口糜”。中医 学认为 ,  其发生主要是因饮食不节 ,  嗜食炙煿 , 致使心脾壅热 ,脾胃失司 ,湿热蕴积 ;  或因膀胱 湿热 ,  移热于小肠 ,  致使湿浊不化 ,  湿热积聚 , 上蒸于口 [ 13 ] 。针对红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠 菌感染多是久病后脾气虚弱 ,肺胃阴亏 ,  虚火上 灼 ,热毒上蒸于口所致 ,该型口腔白色念珠菌感 染主要以阴虚火旺证多见 。治宜清火解毒 、养阴 生津 。本研究采用的加味益胃汤是在益胃汤基础 上 化 裁 而 来 ,  益 胃 汤 出 自 清 · 吴 鞠 通  《温 病 条 辨》,  原方由沙参 、麦冬 、生地黄 、玉竹 、冰糖组 成 ,组方具有滋阴养胃之功效 [ 14 ] 。在此基础上去 冰糖 ,  加黄精 、生龟板可补气养阴 、健脾益肺 , 增强养胃滋阴之功效 ;加知母 、  白茅根可滋阴润 燥 、清热生津 、止渴除烦 ;加赤芍 、牡丹皮活血 化瘀 、清热凉血 ;  加肉桂散寒止痛 、温经通脉 、 引火归元 。甘草调和诸药 。上述诸药合用 ,  可共 奏滋阴养胃 、益气养阴 、清热除烦之功效 ,  可使 虚火清降 、  胃阴渐复 ,则口糜自愈 。现代药理研 究 [ 15-17 ]  表明 ,生地黄 、沙参能有效增强细胞免疫 功能 ;生龟板 、麦冬 、  白茅根 、牡丹皮 、赤芍等 中药也能调节机体免疫 ;  沙参 、黄精可抑制多种 真菌癣 ;  知母 、芍药能有效抑制白色念珠菌 ;  肉桂 醛 可 通 过 调 节 树 突 状 细 胞 相 关 C 型 凝 集 素 1 ( Dectin-1 )  /Toll 样受体  ( TLRs )  /核转录因子 - κB ( NF- κB )  信号通路 ,治疗白色念珠菌定植下葡聚 糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎 。本研究中 ,观察 组患者在西吡氯铵含漱液基础上联合加味益胃汤 治疗后总有效率达到 93. 33% ,与单用西吡氯铵含 漱液相比总有效率显著升高 。且观察组治疗后黏 膜红斑 、黏膜萎缩 、  口腔疼痛评分均较对照组降 低更显著 。提示 ,加味益胃汤联合西吡氯铵治疗 相 对 于 单 用 西 吡 氯 铵 治 疗 能 更 有 效 地 提 高 红 斑 (萎缩)  型口腔白色念珠菌感染阴虚火旺证的临床 疗效。

  

  机体细胞免疫功能下降是诱发口腔白色念珠 菌感染的重要原因 ,  而白色念珠菌感染后可进一 步对机体的免疫功能产生抑制作用 ,导致 T 淋巴细 胞亚群失衡 。本研究通过检测 2 组患者治疗前后外 周血 T 淋巴细胞亚群得出 ,  观察组治疗后外周血 CD3+T 淋巴细胞 、CD4+T 淋巴细胞水平及 CD4+/CD8+ 均较治疗前显著升高 ,  而对照组治疗前后变化均 不明显 。提示 ,单用西吡氯铵含漱液治疗并不能 正性调节红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠菌感染阴 虚火旺证患者的机体免疫功能 ,  而在西吡氯铵基 础上联合加味益胃汤治疗则能有效改善患者机体 细胞免疫功能 。   口腔上皮细胞作为免疫系统的第 一道屏障 ,在抵御感染的过程中起重要作用。

  

  口腔黏膜中存在多种免疫与非免疫细胞 ,  能 识别入侵的白色念珠菌从而保护黏膜抵御感染 , 这些细胞能通过调节保护性炎症反应从而非特异 性清除白色念珠菌 ,  或可起到直接杀灭白色念珠 菌的作用 。研究 [ 18 ]  表明 ,  当入侵的白色念珠菌被 机体识别后 ,   口腔上皮细胞会生成大量的免疫炎 症因子以及一些趋化因子 ,如 TNF-α 、IL-8 、IL-22 等 。本研究中 ,  2 组治疗后唾液中 TNF - α 、IL - 8、 IL-22 水平均较治疗前显著降低 ,且均以观察组的 下降更显著 。上述结果表明 ,单用西吡氯铵含漱 液能有效降低红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠菌感 染阴虚火旺证患者局部炎症反应 ,  而在西吡氯铵 含漱液基础上联合加味益胃汤能进一步下调患者 唾 液 中 炎 症 因 子 水 平 ,  促 进 口 腔 内 炎 症 反 应 的 缓解。

  

  此外 ,药物安全性方面 ,2 组治疗过程中均有 少数患者出现了口腔黏膜充血 、喉头刺激症状 , 但症状轻微 ,无需特殊处理 ,所有对象均无其他严重不良反应发生。

  

  综上所述 ,  与单用西药治疗相比 ,加味益胃 汤联合西药治疗红斑  (萎缩)  型口腔白色念珠菌 感染阴虚火旺证效果更佳 ,  能更有效地调节外周 血 T 淋巴细胞亚群以改善机体细胞免疫功能 ,下调 患者唾液中 TNF-α 、IL-8 、IL-22 水平以缓解局部炎 症反应 ,且安全性高 。但本研究结论有待大量高 质量的随机对照试验进一步验证。

  

  李晓蕾    高维诺


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